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【Ambeed分享】解讀熱點疾病單抗藥物的應(yīng)用和熱門靶點

單克隆抗體藥物被稱為醫(yī)學(xué)里程碑藥物, 其具有特異性強、血清半衰期長、親和力高、免疫效應(yīng)等特點，在惡性腫瘤、自身免疫病等重大疾病治療中占據(jù)重要地位，是生物藥中最重要的一大品類。AmBeed持續(xù)跟蹤單抗前沿研究進(jìn)展，主動儲備熱點疾病抗體藥物。本篇AmBeed就單抗藥物的應(yīng)用及熱門靶點等讀者較為關(guān)注的問題做一介紹。

什么是抗體？

抗體（Antibody），是指在人和動物體內(nèi)，由于抗原或半抗原刺激機體而在細(xì)胞中產(chǎn)生的免疫球蛋白（immunoglobulins ,Ig）。能可逆、非共價、特異地與相應(yīng)抗原結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物。

Ig由兩個輕鏈（L）和兩個重鏈（H）的單體組成。在人體中，Ig分五類，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。

圖一：人體中五種抗體結(jié)構(gòu)特征（圖源：ballyabio）

單抗和單抗藥物

單抗即單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb），是由單一B淋巴細(xì)胞或雜交瘤細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。

單抗類藥物的開發(fā)是基于對特定疾病發(fā)病機制以及特定蛋白和分子在致病過程中作用方式的了解，屬于分子靶向藥物的一種。目前開發(fā)的重組單克隆抗體均是以IgG為框架開發(fā)的。

圖二：IgG類單克隆抗體結(jié)構(gòu)及功能特征[1]。

單抗發(fā)展進(jìn)程

單克隆抗體能夠得以大量生產(chǎn)制備歸功于 K?hler 和 Milstein 于 1975 年發(fā)明的雜交瘤技術(shù)，該技術(shù)極大地提高了基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的潛力，利用該技術(shù)，Schlossman等人鑒定出一種針對特殊 T 細(xì)胞抗原的單克隆抗體- OKT3，它針對的抗原便是 CD3。1981 年，他們在臨床測試 OKT3 作為預(yù)防移植排斥的免疫抑制劑。1986 年，OKT3 改名為 muromonab-CD3，獲得了 FDA 的第一個治療性單克隆抗體批準(zhǔn)。

圖三：治療性抗體的開發(fā)及其應(yīng)用時間表[2]。

雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)的是鼠源性的單克隆抗體，用于人身上會有強烈的免疫反應(yīng)，因此單克隆抗體經(jīng)歷了一段鼠源-鼠源人源嵌合體-全人源化改造的歷程。

1994年，美國FDA批準(zhǔn)第一種嵌合抗體abciximab用于抑制心血管疾病中的血小板聚集，該藥物是通過將小鼠可變域序列與人類恒定域序列相結(jié)合而開發(fā)的。然后是第一個具有腫瘤適應(yīng)癥的單克隆抗體rituximab單抗，這是一種嵌合CD20 IgG1抗體，于1997年被美國FDA批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤。

加速治療性單克隆抗體獲批的一項重大進(jìn)展是通過互補決定區(qū)（CDR）移植技術(shù)產(chǎn)生人源化抗體。在CDR移植中，將非人抗體CDR序列移植到人框架序列中，以保持靶標(biāo)特異性。1997年美國FDA批準(zhǔn)的第一個人源化單克隆抗體是IL-2R抗體daclizumab，用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)。

1990年后，Gregory P. Winter等人開發(fā)噬菌體展示技術(shù)，至2002年，美國FDA批準(zhǔn)了第一種全人源治療性抗體adalimumab，這是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）抗體，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

圖四：單克隆抗體的人源化過程[3]。

單抗應(yīng)用領(lǐng)域

目前，已經(jīng)有多種單克隆抗體被批準(zhǔn)用于腫瘤、類風(fēng)濕和自身免疫性疾病等。目前在研單抗藥物多聚焦于癌癥、免疫、傳染病、炎癥、皮膚病和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病，其中癌癥占比30-50%，免疫和炎癥占比20-30%，傳染病占比5-10%。

癌癥：多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌及非小細(xì)胞肺癌等。

免疫病 ：多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病及強直性脊柱炎等。

血液病 ：淋巴細(xì)胞白血病及血友病等。

皮膚病 ：斑塊狀銀屑病及特應(yīng)性皮炎。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ：偏頭痛及阿爾茨海默病。

圖五：A）FDA批準(zhǔn)的前100種抗體應(yīng)用領(lǐng)域（2021）[4]；

B）治療性單抗應(yīng)用領(lǐng)域概況（2022）[5]。

單抗熱門靶點

截止2024年，在FDA獲批上市的163個單抗藥物中存在多個熱門靶點，如白細(xì)胞介素類、TNF-α及CD20等。目前，有21個單抗藥物針對白細(xì)胞介素類(IL-5、IL-6、IL-17和IL-23等)，18個針對腫瘤壞死因子(TNF-α)，14個針對CD20，12個針對人表皮生長因子受體2 (HER2)，12個針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，9個針對程序性死亡受/配體(PD-1/PD-L1)，4個針對CD19，4個針對降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，4個針對表皮生長因子受體(EGFR)，3個針對補體(C5)。